VHIO halla un gen responsable de la resistencia al tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo

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El grupo de investigación liderado por el Dr. Josep Baselga ha identificado la relación entre la sobreexpresión de un gen -la ciclina E- y la resistencia a un fármaco - trastuzumab- usado en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo. Los resultados de este estudio podrían traducirse en un tratamiento mejorado capaz de evitar que las pacientes, con este subtipo de cáncer, desarrollen resistencia al tratamiento. Se trata pues de un nuevo avance en la lucha contra el cáncer de mama.

Este estudio, realizado a caballo entre el Vall d”Hebron Institut d”Oncologia (VHIO) en Barcelona y el Massachusetts General Hospital Cancer Center (MGH-CC) de Boston, se publica en la prestigiosa revista Proceedings of National Academy of Science (PNAS).

Varios factores han mejorado las cifras de supervivencia del cáncer de mama durante la última década: su detección precoz, un seguimiento más exhaustivo de las pacientes y, sobre todo, la tipificación del tumor en tres grandes subtipos según patrones moleculares (receptores hormonales positivos, HER2 positivos o ausencia de ambos). Esta clasificación en diferentes subtipos ha permitido el desarrollo clínico de tratamientos específicos y más eficaces para cada uno de ellos.

A pesar de este gran avance, todavía existen pacientes que no responden de la forma esperada o bien dejan de responder. Uno de los subtipos más agresivos y con mayor propensión a la metástasis se caracteriza molecularmente por la sobreexpresión del receptor de membrana HER2 y afecta aproximadamente a un 20 por ciento de las pacientes con cáncer de mama.

El fármaco más estudiado y usado en la práctica clínica contra este subtipo tumoral es trastuzumab, un anticuerpo diseñado para unirse específicamente a una región extracelular del receptor HER2. Este fármaco mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. La gran ventaja de las terapias dirigidas es que afectan primordialmente a las células tumorales, por lo que sus efectos secundarios son más atenuados si se comparan con los de la quimioterapia convencional. Sin embargo, el beneficio clínico de trastuzumab y otras terapias dirigidas contra HER2 se ve limitado por la existencia de resistencias, ya sean primarias o adquiridas.

En el laboratorio del Dr. Baselga, tanto en Barcelona como en Boston, se ha desarrollado un modelo celular con el objetivo de identificar posibles mecanismos de resistencia a trastuzumab mediante la exposición crónica al tratamiento. El estudio ha precisado de la coordinación de diversos equipos, como son los investigadores básicos y traslacionales, médicos especialistas en patología y oncología así como la colaboración de la industria farmacéutica. Este trabajo en común ha conllevado el desarrollo de una nueva técnica para cuantificar los niveles de ciclina E en células tumorales. Los resultados obtenidos representan un ejemplo de validación de una diana molecular en modelos celulares y animales, que se asocia a resistencia a la terapia de pacientes HER2 positivo y que propone una terapia mejorada para este subgrupo de pacientes.

La ciclina E, responsable de las resistencias en pacientes HER2 positivas

Mediante un análisis comparativo del ADN genómico de las células tumorales resistentes frente a las células tumorales sensibles, se identificó la existencia de una amplificación del gen de la ciclina E, una proteína involucrada en la progresión del ciclo celular. Una vez identificada dicha amplificación en el modelo celular ha sido necesario determinar su presencia en tumores HER2 positivos para saber si, realmente, se trataba de la causa de estas resistencias o era un hallazgo sin relación.

Para analizar el papel de la ciclina E en la resistencia a trastuzumab, explica el Dr. Maurizio Scaltriti, investigador de este grupo y primer firmante del trabajo junto con el Dr. Eichhorn, “se han estudiado los efectos de la modulación de la ciclina E en las células de cáncer de mama HER2 positivas, por ejemplo, se ha inducido la expresión de ciclina E en células tumorales sensibles lo que ha provocado una resistencia a trastuzumab”. Contrariamente, sigue el Dr. Scaltriti, “la inhibición de la actividad de la ciclina E en las células resistentes, ya sea mediante la disminución de su expresión o mediante la inhibición farmacológica, ha conllevado una disminución de la proliferación de estas células, un aumento de la muerte celular y por lo tanto una mejor respuesta al tratamiento”.

Para confirmar los resultados celulares se ha realizado un experimento similar en un modelo tumoral animal en el que se ha inhibido la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina E (CDK2) en tumores resistentes, evidenciándose así la posibilidad de atacar estos tumores farmacológicamente. Finalmente, se ha corroborado que los resultados obtenidos en el laboratorio también se observaban en las pacientes. Las conclusiones, según el Dr. Scaltriti, son contundentes: “la amplificación y sobreexpresión de ciclina E se ha detectado en aproximadamente un tercio de las pacientes HER2 positivas. En un grupo de pacientes con coexpresión de HER2 y ciclina E el tratamiento con trastuzumab tiene un beneficio clínico reducido, es decir, sólo un 33,3 por ciento de las pacientes responde al tratamiento frente a 87,5 por ciento de respuesta en el grupo HER2 positivo sin sobreexpresión de ciclina E. La presencia de ciclina E implica también una menor supervivencia libre de progresión de la enfermedad (4 meses frente a 14 meses, si no hay ciclina E).

Un hallazgo que apunta a una nueva estrategia terapéutica

Los resultados del Grupo de Terapias Experimentales del VHIO apuntan a un claro papel causal entre la sobreexpresión de ciclina E y la resistencia a trastuzumab. Esto sugiere que el bloqueo de la actividad de la ciclina E con inhibidores de CDK2 (la enzima regulada por la ciclina E) pueda ser una estrategia efectiva en pacientes con tumores de mama HER2 positivos y sobreexpresión de ciclina E. Entre los objetivos actuales del grupo está confirmar los resultados en nuevas series de pacientes para reunir las evidencias necesarias que permitan promover un ensayo clínico que incorpore los inhibidores de CDKs en aquellas pacientes que sobreexpresen ciclina E.

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