Una investigación demuestra que es posible el uso de terapia génica para la enfermedad de MNGIE

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El MNGIE es una enfermedad minoritaria y mortal y para los afectados sólo se dispone de un único tratamiento, el trasplante hematopoyético. Los investigadores del VHIR han conseguido, gracias a la terapia génica en ratones con MNGIE, mantener restituido y funcional durante seis meses el enzima alterado en la enfermedad.

Investigadores del Vall d”Hebron Instituto de Investigación (VHIR) han descubierto un posible tratamiento para los pacientes de la enfermedad minoritaria mortal MNGIE. El grupo de investigación en patología neuromuscular y mitocondrial, en colaboración con el grupo de terapia génica del VHIR ha conseguido, por un lado y gracias a la terapia génica, introducir en un modelo animal el gen que codifica la enzima inactiva en la enfermedad, lo que ha hecho posible revertir los desequilibrios bioquímicos característicos de ésta.

Por otra parte, han descubierto el mecanismo bioquímico responsable de la principal disfunción observada en los pacientes, lo que abre nuevas estrategias terapéuticas farmacológicas que podrían frenar la progresión de la enfermedad, a la espera de un tratamiento definitivo.

Aunque sólo se tiene constancia de unos 200 pacientes afectados por la enfermedad de MNGIE en todo el mundo, los esfuerzos para buscar un tratamiento para esta enfermedad mortal han dado sus primeros frutos. Dos publicaciones recientes en las revistas Gene Therapy y PLoS Genetics aportan un posible tratamiento y por tanto abren la puerta a nuevas posibilidades terapéuticas.

Los afectados por MNGIE tienen el fallo de una enzima-la timidina fosforilasa- que se encarga de degradar unas sustancias (nucleósidos timidina y desoxiuridina) que, en exceso, son tóxicas para la célula. Los niveles de timidina y desoxiuridina se mantienen elevados sin que el organismo tenga ningún mecanismo para evitarlo y este exceso, de forma gradual, afecta al ADN que tienen las mitocondrias, provocando disfunciones gastrointestinales, problemas musculares y del sistema nervioso hasta que los pacientes acaban muriendo jóvenes.

A día de hoy, el único tratamiento capaz de ofrecer una alternativa a estos pacientes es el trasplante hematopoyético, ya que las células sanguíneas, que se generan a partir de las células hemopoyéticas del donante, son muy ricas en esta enzima y tienen la capacidad de eliminar el exceso de timidina y desoxiuridina del organismo. El trasplante hematopoyético es un procedimiento delicado que tiene asociada una mortalidad no despreciable. El paciente debe estar inmunodeprimido, puede rechazar las nuevas células o la situación más grave, las nuevas células pueden atacar al organismo al no reconocerlo como propio.

Una enfermedad candidata ideal a terapia génica

La enfermedad de MNGIE es monogénica, la disfunción del gen provoca la acumulación de timidina y desoxiuridina en todo el organismo. Por tanto, la restitución del gen no debe ir dirigida a un tejido diana específico, sino que sería suficiente con ir dirigido a un solo tejido o grupo de células que, de esta manera, podrían “limpiar” la timidina y desoxiuridina de todo el organismo. Esto hace de esta enfermedad una candidata ideal para intentar la terapia génica. Además, trabajos anteriores del mismo grupo ya habían demostrado que las plaquetas de donantes sanos, que son muy ricas en este enzima, pueden eliminar estas sustancias en los pacientes de MNGIE.

En el trabajo actual, los investigadores han llevado a cabo estudios preclínicos de terapia génica con vectores lentivirales. Los lentivirus que llevan el gen correcto infectan unas pocas células precursoras de las células sanguíneas e integran el gen capaz de producir el enzima que falta en esta enfermedad, de modo que la información genética queda incorporada en el genoma de estas células. Todas las células que, a partir de múltiples divisiones, derivarán de estas células precursoras, ya serán capaces de producir el enzima que degrada la timidina y la desoxiuridina.

Los investigadores del VHIR han conseguido aplicar esta terapia a un modelo animal del MNGIE, mediante la incorporación del gen en células de médula ósea de los ratones, y han demostrado que, durante seis meses, los ratones han mantenido las concentraciones de timidina y la desoxiuridina, que son tóxicas para el DNA mitocondrial, a niveles similares a las de los ratones normales. Actualmente, se está siguiendo a los ratones hasta las etapas finales de su vida, pues hay ciertas manifestaciones de la enfermedad, como la afectación cerebral, que son tardías.

Cuando se haya comprobado la seguridad en el uso de este vector lentiviral y la eficacia de estos tratamientos a largo plazo se podrán empezar a plantear ensayos clínicos para tratar a estos pacientes. A pesar de los excelentes resultados obtenidos por los investigadores del VHIR, no es realista pensar que esto pueda suceder de forma rápida y casi con toda certeza habrá que esperar años para poder ofrecer una solución definitiva a estos pacientes con una situación tan crítica. Por este motivo, ésta no es la única línea de estudio de este grupo.

Paralelamente al éxito conseguido con el tratamiento de terapia génica en ratones afectados de MNGIE, otro estudio del grupo ha descubierto el mecanismo bioquímico por el que el aumento de timidina lleva a una reducción de la cantidad del ADN mitocondrial en estos pacientes. La timidina es un precursor de una molécula llamada dTTP, que es uno de los elementos necesarios para hacer copias de ADN mitocondrial y, cuando aumenta la timidina, también aumenta el dTTP. Hasta ahora se pensaba que este aumento de dTTP ejercía un efecto negativo sobre el número de copias de este ADN. Pero los investigadores han comprobado que el aumento de timidina no sólo produce un exceso de dTTP, sino que, simultáneamente, también provoca un déficit de otra molécula, el dCTP y es este déficit, y no el exceso de dTTP, el responsable de la reducción de la cantidad de ADN mitocondrial. Así pues, para mantener la cantidad de ADN mitocondrial en niveles normales, y así contribuir a evitar los síntomas de la enfermedad, hay que encontrar la forma de administrar dCTP al paciente. No sería un tratamiento curativo ni definitivo pero podría servir para frenar la enfermedad mientras espera un trasplante hematopoyético o, a más largo plazo, se puedan realizar tratamientos como la terapia génica, por ejemplo.

Sobre la enfermedad de MNGIE

La enfermedad de MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy) es una enfermedad mitocondrial minoritaria que se transmite de forma autosómica recesiva, es decir, hace falta el azar para que coincidan un padre y una madre portadores de la enfermedad, que en los progenitores no se manifiesta pero que, al sumarse las dos cargas genéticas, se traducirá en un 25 por ciento de la descendencia libre de enfermedad y no portadores, un 50 por ciento de los hijos serán portadores sin manifestar la enfermedad y un 25 por ciento de la descendencia sufrirán la enfermedad, pues lo habrán heredado por parte de ambos padres.

Se trata de una enfermedad que tiene una repercusión general en el organismo. Hay un fallo de un enzima que se encarga de degradar unos productos tóxicos para la célula. Si hay una alteración de este enzima, las sustancias tóxicas se acumulan. Este exceso afecta gradualmente la mitocondria, un orgánulo muy necesario para el correcto funcionamiento celular, por lo que la sintomatología también va apareciendo de forma progresiva con los años y eso dificulta el diagnóstico. La enfermedad va evolucionando a medida que las sustancias tóxicas van ejerciendo su presión negativa sobre la mitocondria y los pacientes acaban muriendo jóvenes, con una esperanza de vida de unos 37 años.

Es una enfermedad de difícil diagnóstico debido a que es poco conocida por muchos médicos fuera del campo de la Neurología o la Gastroenterología. Los pacientes suelen pasar por numerosos especialistas y diagnósticos erróneos antes de ser diagnosticados de MNGIE. Aunque hay unos 200 casos recogidos y documentados, los expertos tienen la certeza de que hay casos que no se han llegado a diagnosticar nunca.

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