Un modelo genético, único y pionero, permite el estudio de enfermedades neuromusculares

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El modelo, que reproduce fielmente los síntomas de la enfermedad de McArdle, permite profundizar en la búsqueda de nuevos tratamientos que mejoren la calidad de vida de las personas afectadas, incluso para otras enfermedades neuromusculares.

Un modelo genético, único y pionero, permite el estudio de enfermedades neuromusculares
Especialidades relacionadas: General, Neurología

Investigadores del Grupo de Patología Mitocondrial y Neuromuscular del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), liderados por el Dr. Ramon Martí y el Dr. Antonio L. Andreu, han desarrollado un modelo de ratones, modificados genéticamente, que permite reproducir con mucha exactitud los síntomas de las enfermedades causadas por defectos en el almacenamiento de glucógeno, como la enfermedad de McArdle. Los resultados de este trabajo, publicado en la revista Brain, suponen, más allá del propio modelo, un punto de inflexión en el estudio de las enfermedades neuromusculares, como la distrofia muscular de Duchenne o enfermedades con las que McArdle comparte el tipo de mutación, como la Fibrosis Quística, todas ellas de muy difícil abordaje por su complejidad.

Hasta ahora había una gran carencia de modelos de ensayo válidos y estandarizados que permitieran desarrollar terapias de restauración de la actividad de las enzimas que faltan en estas alteraciones. La glucosa se almacena en los órganos en forma de glucógeno formando unas cadenas de reserva. Cuando ante un requerimiento energético, sobre todo en el músculo, debe movilizarse esta glucosa, hay que transformar de nuevo el glucógeno en glucosa. La glucógeno fosforilasa o miofosforilasa es la enzima que separa las moléculas de glucosa de la cadena de glucógeno, actuando como unas tijeras que rompen de nuevo el glucógeno en moléculas de glucosa para que el resto de órganos, principalmente el músculo, puedan disponer de ella, en su actividad metabólica. La enfermedad de McArdle es un tipo de enfermedad de glicogenosis muscular, considerada del grupo de las minoritarias en la que falta esta enzima miofosforilasa debido a un defecto en la codificación genética, provocando una intolerancia al ejercicio físico y sin curación.

Con este nuevo modelo, pionero y único, de ratones “se ha conseguido reproducir la enfermedad de McArdle de manera muy parecida a la de los humanos, a diferencia de los otros modelos existentes para enfermedades musculares”, explica el Dr. Ramon Martí, coordinador del grupo de Patología Mitocondrial y Neuromuscular del VHIR y uno de los responsables del estudio. Esto hace de éste un buen modelo para el estudio en profundidad de la fisiopatología de esta enfermedad, así como una buena aproximación terapéutica para el estudio de otras alteraciones neuromusculares. El modelo se basa en la introducción de la mutación p.R50X, que se encuentra en más del 50% de las personas afectadas. Esta mutación tiene la ventaja de que sólo afecta a un tejido en concreto y la función de éste puede ser evaluada con precisión. Esto permite que este modelo también pueda ser muy útil para otras enfermedades que también tienen su origen genético en lo que se conoce como mutaciones “codón stop” o codón de terminación. El codón es el triplete de nucleótidos que codifica la síntesis de un determinado aminoácido. En cambio, el codón stop sólo señala el lugar donde finaliza la codificación de una proteína y actúa como una especie de punto y final en el proceso de traducción de la información genética. En ocasiones se producen mutaciones puntuales en la secuencia de ADN que generan la aparición prematura de un codón stop, que impide que se complete la traducción de la proteína original. “El modelo tiene una gran importancia, ya que podrá ser utilizado para explorar nuevos enfoques farmacológicos basados en la supresión de los efectos de los codones de terminación prematuros, así como para ensayos de terapia génica, una de las alternativas en estos pacientes”, señala el Dr. Martí.

La enfermedad de McArdle

La enfermedad de McArdle provoca una falta de disponibilidad de glucosa que bloquea la actividad muscular y se manifiesta, principalmente, por intolerancia al ejercicio, calambres y rotura de fibras musculares o rabdomiólisis que provoca la presencia de orinas oscuras tras el ejercicio o mioglobina en orina (mioglobinuria). En extremo, estas proteínas liberadas en la sangre pueden producir una insuficiencia renal aguda.

El Vall d’Hebron es uno de los tres centros en toda España de referencia y diagnóstico de los casos de McArdle, pues ante la sospecha clínica, es necesario un diagnóstico genético. Actualmente hay 239 casos documentados en toda España y estos centros llevan un registro único, aunque los expertos están convencidos de que esa enfermedad está infradiagnosticada. “Las manifestaciones clínicas son muy variadas, desde personas absolutamente incapacitadas para hacer las actividades más cotidianas, debido a la intolerancia extrema a cualquier ejercicio, hasta personas que ajustan su actividad con entrenamiento, fisioterapia e ingesta de glucosa, justo antes del ejercicio, consiguiendo una adaptación biológica al McArdle y una adaptación de su vida a la enfermedad”, explica el Dr. Alejandro Lucía, participante en el estudio e investigador de la Universidad Europea de Madrid, uno de los centros participantes en el estudio, conjuntamente con el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), y el Hospital Universitario 12 de Octubre.

* Foto: Copyright Vall d’Hebron Research Institute (VHIR)

Secciones de músculo esquelético de 3 ratones, donde se aprecia una acumulación extraordinaria del polisacárido glucógeno en el ratón homozigoto para la mutación p.R50X (áreas teñidas de rosa, panel de la derecha), en comparación con las tinciones del ratón no mutante (panel de la izquierda) o portador heterozigoto de la mutación (panel central), que no acumulan glucógeno. Esta observaciones son típicas de la enfermedad de Mc.Ardle.

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