La Unión Europea aprueba YERVOY (ipilimumab) para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes previamente tratados

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Se trata del primer medicamento aprobado en la UE, en más de dos décadas, para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico que han recibido tratamiento previo.

La Comisión Europea ha aprobado el uso de YervoyT (ipilimumab) para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) que hayan recibido tratamiento previo. Ipilimumab, un innovador medicamento inmunoterápico desarrollado por Bristol-Myers Squibb, mostró una mejoría de la supervivencia a largo plazo en un ensayo clínico fase III, aleatorizado y doble ciego, cuyos resultados fueron publicados en junio de 2010 en el New England Journal of Medicine. Según la curva de supervivencia (curva de Kaplan-Meier), las tasas de supervivencia en los pacientes que recibieron ipilimumab a doce meses y a dos años fueron del 46 por ciento y el 24 por ciento, respectivamente, frente al 25 por ciento y 14 por ciento del grupo de control. Además, los resultados del estudio muestran que algunos pacientes permanecían vivos después de tres y cuatro años de seguimiento.

“Con la aprobación de ipilimumab los oncólogos disponen ahora de una opción importante que ofrecer a los pacientes con melanoma metastásico. Se trata de una oportunidad de aumentar la supervivencia no sólo meses, sino potencialmente hasta 3 ó 4 años”, ha declarado el profesor Alexander Eggermont, director general del Institut Gustave Roussy de París (Francia). “Tenemos la esperanza de que el novedoso mecanismo de acción de ipilimumab, unido al hecho de que el tratamiento recomendado consiste en cuatro infusiones de 3 mg/kg durante tres meses, podría cambiar la forma de tratar a pacientes con melanoma avanzado que ya han sido tratados previamente. Es un ejemplo de lo que se puede lograr mediante la potenciación de la respuesta de nuestro propio sistema inmunológico”, ha añadido el profesor Eggermont.

Bristol-Myers Squibb trabajará junto con las autoridades sanitarias de cada país para acelerar al máximo posible la disponibilidad de ipilimumab en toda Europa. Antes de su aprobación, la compañía proporcionó el medicamento a casi 3.000 pacientes a través de su programa de uso compasivo. Bristol-Myers Squibb mantiene su disposición de seguir trabajando para que los pacientes que necesitan ipilimumab puedan recibirlo mientras se negocia el reembolso del fármaco con las diferentes autoridades sanitarias europeas.

Ron Cooper, presidente de Bristol-Myers Squibb en Europa, ha señalado: “Con una supervivencia media desde el momento del diagnóstico de entre seis y nueve meses, los pacientes con melanoma avanzado tenían muy pocas esperanzas hasta ahora. La aprobación de ipilimumab es un hito para estos pacientes y es, también, el primer resultado de nuestro compromiso con la investigación en el campo de la inmunooncología”. Cooper ha añadido que tras el acuerdo inicial de colaboración con Medarex y la posterior compra de esta compañía y de los derechos sobre ipilimumab, Bristol-Myers Squibb mantendrá su estrategia de buscar alianzas y colaboraciones con otras compañías innovadoras en todo el mundo. “Con esta iniciativa y otras similares avanzamos hacia un único objetivo: descubrir, desarrollar y proporcionar a los pacientes medicamentos innovadores que les ayuden a vencer enfermedades graves”, ha concluido el presidente de Bristol-Myers Squibb en Europa.

Ipilimumab supone un nuevo paradigma terapéutico dentro de la disciplina de la inmunooncología, un campo de investigación en constante evolución. Es un nuevo tipo de inmunoterapia que actúa indirectamente sobre el tumor al estimular al sistema inmunológico del paciente para reconocer y destruir a las células cancerosas. Ipilimumab bloquea una molécula denominada antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), que desempeña un papel importante en la supresión de la respuesta inmunológica normal frente al cáncer. Ipilimumab impide esa supresión y, por lo tanto, permite al sistema inmunológico responder a organismos extraños como las células tumorales.

“Ipilimumab es un medicamento interesante, porque modula el comportamiento de las células relacionadas con la inmunidad del organismo y bloquea mecanismos de tolerancia al cáncer que son realmente nocivos para las personas que lo padecen”, explica el doctor Salvador Martín Algarra, oncólogo de la Clínica Universitaria de Navarra y presidente del Grupo Español del Melanoma (GEM). Para este experto, las ventajas clínicas de ipilimumab se resumen en que proporciona una mayor tasa de control del melanoma avanzado y prolonga ese efecto durante más tiempo que los tratamientos actuales.

La mayoría de los efectos adversos atribuidos a ipilimumab están basados en su mecanismo de acción sobre el sistema inmunitario. Ipilimumab puede provocar efectos secundarios de tipo inmunológicos graves e incluso mortales debido a la activación y proliferación de linfocitos T. Estas reacciones en las que interviene el sistema inmunitario pueden afectar a cualquier órgano, aunque los efectos más comunes observados en los ensayos clínicos fueron enterocolitis, hepatitis, dermatitis (incluyendo casos de necrólisis epidérmica tóxica), neuropatía y endocrinopatía. La mayoría de estas reacciones adversas de tipo inmunológico se manifestaron inicialmente durante el tratamiento. Sin embargo, un reducido número de ellos se produjeron semanas e incluso meses después de abandonar el tratamiento con ipilimumab. Los pacientes tratados con este medicamento deben ser evaluados periódicamente para detectar signos y síntomas de enterocolitis, dermatitis, neuropatía y endocrinopatías. También se les debe realizar análisis químicos, incluyendo pruebas de función hepática y de función tiroidea, tanto al inicio del tratamiento como después de cada dosis.

Los efectos adversos asociados a ipilimumab se pueden tratar mediante guías y protocolos específicos, incluyendo la administración de corticoides de uso sistémico y otros inmunosupresores, así como la interrupción e incluso el abandono del tratamiento.

Acerca del melanoma metastásico

El melanoma es una forma de cáncer de piel caracterizada por el crecimiento descontrolado de células productoras de pigmentación (melanocitos), que se localizan en la superficie de la piel. El melanoma se vuelve metastásico cuando el cáncer se extiende más allá de la superficie de la piel, hasta llegar a otros órganos, como pueden ser los ganglios linfáticos, los pulmones, el cerebro y otras partes del cuerpo. Algunas células cancerosas pueden evitar la vigilancia del sistema inmunológico y permitir que el tumor sobreviva.

Cuando se diagnostica en fases iniciales, la gran mayoría de los casos de melanoma se puede curar. Sin embargo, el melanoma metastásico es una de las formas de cáncer más agresivas, ya que el 75 por ciento de los afectados fallecen durante el primer año. Debido a su mal pronóstico y a la falta de tratamientos eficaces para pacientes en fase III -melanoma no resecable- y fase IV -melanoma metastásico-, esta enfermedad sigue constituyendo un auténtico reto para la medicina.

Al contrario que la mayoría de los tumores sólidos, el melanoma puede afectar a personas jóvenes o de mediana edad. La edad media de los pacientes en el momento del diagnóstico es de 57 años, y la edad media de fallecimiento es de 67 años.

Sobre YERVOYT (ipilimumab)

Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano obtenido por tecnología recombinante que bloquea el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4). El antígeno CTLA-4 es una molécula que inhibe la activación de los linfocitos T y, por tanto, la respuesta inmune. Ipilimumab se une al antígeno CTLA-4 e impide la interacción de éste con sus ligandos, CD80 y CD86. Al bloquear el antígeno CTLA-4, ipilimumab facilita la activación de los linfocitos T y su proliferación. El mecanismo de acción de ipilimumab es indirecto, ya que potencia a los linfocitos T para que éstos puedan luchar contra las células tumorales.

El 25 de marzo de 2011 las autoridades sanitarias de Estados Unidos (FDA) aprobaron el uso de ipilimumab en dosis de 3 mg/kg para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Estudio MDX010-020: mejoría en la supervivencia de pacientes con melanoma metastásico tratados con ipilimumab

La aprobación de ipilimumab se ha basado en los resultados de un ensayo clínico fase III, aleatorizado y doble ciego, en el que participaron 676 pacientes con melanoma metastásico o melanoma irresecable previamente tratados con uno o varios fármacos como aldesleukina, dacarbazina, temozolomida, fotemustina o carboplatino. En el estudio, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos, con una proporción de 3:1:1, para recibir tratamiento con ipilimumab (3 mg/kg) en combinación con la vacuna experimental del péptido gp100 (403 pacientes), ipilimumab solo (137 pacientes) y la vacuna gp100 únicamente (136 pacientes).

El objetivo principal del estudio fase III era comparar la supervivencia global entre el grupo tratado con ipilimumab más la vacuna péptida gp100 y el grupo tratado sólo con la vacuna.

Los objetivos secundarios de eficacia eran comparar la supervivencia global entre el grupo tratado únicamente con ipilimumab frente al grupo tratado con la combinación de los dos fármacos; comparar la supervivencia global entre el grupo tratado sólo con ipilimumab y el grupo tratado sólo con la vacuna del péptido gp100; y determinar la mejor tasa de respuesta global en la semana 24 y determinar la duración de la respuesta.

Los pacientes tratados con ipilimumab recibieron una dosis de 3 mg/kg intravenosa, administrada durante 90 minutos, cada tres semanas, hasta un total de cuatro dosis. La evaluación de la respuesta del tumor al tratamiento se realizó en las semanas 12 y 24 y, posteriormente, cada tres meses. Los pacientes con evidencia de respuesta en el tumor en las semanas 12 ó 24 fueron evaluados para confirmar la duración de dicha respuesta en las semanas 16 ó 28, respectivamente. Entre el 57 por ciento y el 64 por ciento de los pacientes de cada brazo del estudio recibió las cuatro dosis previstas.

Ipilimumab se estudió en pacientes que habitualmente presentan un mal pronóstico, incluyendo personas con metástasis cerebral, niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) y enfermedad extendida a órganos internos. En el estudio, el 71 por ciento de los pacientes tenía la enfermedad extendida a los órganos internos, el 12 por ciento presentaba un historial de metástasis cerebral previamente tratada, el 98 por ciento se encontraba en el estadio 0 ó 1 de la escala de calidad de vida ECOG, el 23 por ciento había recibido tratamiento con aldesleukina y el 38 por ciento registraba niveles elevados de lactato deshidrogenasa. Asimismo, el 29 por ciento de los pacientes era mayor de 65 años, con una media de edad de 57 años. La mediana de duración del seguimiento de los pacientes fue de 8,9 meses.

La tasa de supervivencia a un año calculada mediante la curva de Kaplan-Meier fue del 46 por ciento de los pacientes en el grupo tratado con ipilimumab (IC 95 por ciento: 37,0 – 54,1) frente al 25 por ciento en el grupo tratado con la vacuna del péptido gp100 (IC 95 por ciento: 18,1 – 32,9). La tasa de supervivencia global a los dos años fue del 24 por ciento en el grupo de ipilimumab (IC 95 por ciento: 16,0 – 31,5) frente al 14 por ciento (IC 95 por ciento: 8,0 – 20) en el grupo del gp100. Los pacientes tratados sólo con ipilimumab registraron una reducción del 34 por ciento en el riesgo de muerte en comparación con los tratados con la vacuna experimental [razón de riesgo = 0,66, IC 95 por ciento entre 0,51 y 0,87 (p=0,0026)]. Los pacientes tratados con la combinación de ipilimumab y la vacuna del péptido gp100 registraron una reducción del riesgo de muerte del 32 por ciento en comparación con el grupo de control [razón de riesgo = 0,68, IC 95 por ciento entre 0,55 y 0,85 (p=0,0004)]. La mediana de supervivencia global fue de 10 meses en el grupo tratado con ipilimumab (IC 95 por ciento: 8,0 – 13,8), de seis meses en el grupo tratado sólo con gp100 (IC 95 por ciento: 5,5 – 8,7) y de 10 meses en el grupo que recibió el tratamiento combinado (IC 95 por ciento: 8,5 – 11,5).

En los pacientes que recibieron sólo tratamiento con ipilimumab 3 mg/kg, se registraron reacciones adversas de tipo inmunológico graves y, en algunos casos, fatales. Entre estas reacciones adversas graves se encuentran casos de enterocolitis (7 por ciento de los pacientes), endocrinopatía (4 por ciento, siendo todos los casos de hipopituitarismo), dermatitis (2 por ciento), hepatitis (1 por ciento), neuropatía (1 por ciento), nefritis (1 por ciento) y eosinofilia (1 por ciento). En los pacientes que recibieron la combinación de ipilimumab más gp100 (380) se registraron casos graves e incluso fatales de reacciones adversas de origen inmunológico, incluyendo enterocolitis (7 por ciento), hepatotoxicidad (2 por ciento), dermatitis (3 por ciento), endocrinopatía -hipopituitarismo (1 por ciento) e insuficiencia adrenal (1 por ciento)-, neumonitis (menos del 1 por ciento), meningitis (menos del 1 por ciento) y pericarditis (menos del 1 por ciento).

Los efectos adversos más comunes fueron fatiga (41 por ciento de los pacientes), diarrea (32 por ciento), prurito (31 por ciento), erupción cutánea (29 por ciento) y colitis (8 por ciento) en el grupo tratado sólo con ipilimumab. En el grupo tratado con ipilimumab más gp100 los efectos adversos más comunes fueron diarrea (37 por ciento), fatiga (34 por ciento), erupción cutánea (25 por ciento), prurito (21 por ciento) y colitis (5 por ciento), mientras que en el grupo tratado sólo con la vacuna gp100 los efectos secundarios más habituales fueron fatiga (31 por ciento), diarrea (20 por ciento), prurito (11 por ciento), erupción cutánea (8 por ciento) y colitis (2 por ciento). El 10 por ciento de los pacientes tratados con ipilimumab tuvieron que abandonar el tratamiento debido a los efectos adversos.

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