La inhibición de la enzima NOX4 previene la fibrosis hepática

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Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) han liderado un estudio publicado en PLoS One que demuestra que la cancelación de un miembro de la familia de enzimas NADPH oxidasas, NOX4, juega un importante papel en fibrosis hepática.

La inhibición de la enzima NOX4 previene la fibrosis hepática

La investigación parte del estudio de la función de una citoquina llamada factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-beta) en la fisiopatología del hígado, que es una de las principales líneas de investigación del grupo de Claves biológicas del fenotipo invasivo y metastásico del IDIBELL, dirigido por Isabel Fabregat.

Este trabajo está relacionado con los procesos de fibrosis hepática. Se trata de una patología en la que tiene lugar una sobreproducción de proteínas de matriz extracelular en el tejido hepático. Durante la fibrosis, los niveles del TGF-beta aumentan y se produce una activación de las células productoras de matriz extracelular y otros posibles fenómenos que conducen a la muerte de los hepatocitos.

Dos caras

El TGF-beta es una citoquina muy compleja. Por una parte, es un destacado supresor tumoral en estadios tempranos de formación de tumores. Sin embargo, las células se adaptan para escapar a las señales inhibidoras del crecimiento y en esas condiciones el TGF-beta es capaz de potenciar la progresión tumoral contribuyendo a la metástasis.

El estudio publicado en PLoS One parte de una colaboración entre el IDIBELL y el Instituto de Investigación de Cáncer de la Medical University of Vienna (Austria), del grupo de investigación de Wolfgang Mikulits, coautor del estudio, que han aportado modelos celulares y animales. El análisis en muestras de pacientes ha sido posible gracias a la colaboración con el Hospital Universitario Fundación Alcorcón y la Universidad Complutense de Madrid.

El objetivo del trabajo era analizar rutas por debajo del TGF-beta, es decir, las vías inducidas por esta citoquina que puedan ser responsables del proceso que da lugar a la aparición de fibrosis, de la activación de las células productoras de matriz extracelular y de la muerte de los hepatocitos.

Diversos estudios previos han demostrado, tanto in vitro como in vivo, que sería posible inhibir el TGF-beta con el fin de disminuir la fibrosis. No obstante, el TGF-beta es un supresor tumoral. Si se administra un fármaco anti TGF-beta a personas que están sufriendo un proceso de fibrosis hepática se corre el riesgo de eliminar un potencial factor de supresión tumoral, “y esto es muy importante en un proceso de fibrosis, que induce un daño crónico en el hígado y que puede derivar en un carcinoma hepático. Por ello, en esa situación, la administración de un fármaco que es un inhibidor de un factor supresor podría contribuir a una mayor probabilidad de aparición de tumores”, comenta la Dra. Fabregat.

Diversos laboratorios están estudiando las vías por debajo del TGF-beta que median el proceso fibrótico, para poder mantener otras vías inducidas por el TGF-beta que inhiban la formación del tumor. El grupo de investigación ha demostrado que un miembro de una familia de enzimas implicadas en procesos de oxidación, la NOX4, que actúa en la vía del TGF-beta, juega un importante papel en la fibrosis, tanto en in vivo, en modelos experimentales de fibrosis de ratón, como in vitro, con células en cultivo. “Cancelando NOX4 se previene tanto la activación de las células productoras de matriz extracelular como la muerte de los hepatocitos”, concluye la investigadora del IDIBELL.

Aplicaciones médicas

El trabajo también demuestra que los niveles de NOX4 son muy altos en muestras de pacientes en diferentes estadios de fibrosis provocada por infección con virus de hepatitis C. Actualmente existen en el mercado inhibidores para NOX4, por lo que el estudio indica su potencialidad clínica y explica cómo podrían actuar si se emplean como tratamiento en pacientes con fibrosis hepática.

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