El termostato biológico USP15: una nueva y prometedora diana terapéutica contra el cáncer cerebral

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Tras años estudiando las bases moleculares de los glioblastomas, el tumor cerebral más frecuente y uno de los más agresivos, el laboratorio dirigido por el Dr. Joan Seoane, Director de Investigación traslacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) y profesor de Investigación ICREA acaba de publicar un trabajo en Nature Medicine que identifica a USP15 como una proteína crítica en cáncer que, por sus características moleculares, tiene un potencial terapéutico prometedor.

El termostato biológico USP15: una nueva y prometedora diana terapéutica contra el cáncer cerebral
Especialidades relacionadas: General, Neurología , Oncología Médica

USP15 promueve la progresión tumoral a través de la activación de la vía del TGFß. El TGFß tiene un papel oncogénico muy importante en glioblastoma ya que es un potente inmunosupresor y, por tanto, permite que el tumor se escape al sistema inmune del huésped. Además, también actúa como un factor angiogénico generando vasos sanguíneos, promueve la invasión tumoral, activa las células madre tumorales y, en algunos tumores, induce metástasis.

El equipo del Dr. Seoane ha identificado el enzima USP15 como inductor de la reacción en cadena mediada por TGFß. En algunos tumores el eje USP15-TGFß se encuentra desregulado debido a la amplificación del gen USP15, induciendo la activación aberrante de la vía del TGFß.

USP15 actúa controlando y corrigiendo la actividad TGFß de la misma manera que un termostato regula la temperatura. Si la actividad TGFß es alta, reduce; y si es baja, incrementa la actividad TGFß y así USP15 ajusta la actividad TGFß para que sea la óptima.

La estabilidad de las proteínas se regula mediante la eliminación o agregación de ubiqüitinas, unas pequeñas proteínas que marcan las moléculas que tienen que ser eliminadas. Este proceso está finamente regulado por enzimas deubiqüitinantes (DUBs) como USP15 que establecen el nivel correcto de una proteína en unas condiciones fisiológicas determinadas. De este modo y de manera orquestada, USP15 controla y regula la estabilidad del receptor TGFß y por tanto la actividad de la vía.

El problema llega cuando en algunos tumores el gen de USP15 se encuentra amplificado debido a mutaciones génicas y la enzima se produce en grandes cantidades. El termostato se destruye y actúa como si siempre detectara “frío” y, esto, induce la hiperactivación de la vía del TGFß. Este hecho no sólo se da en glioblastoma, sino que se ha observado también el mismo fenómeno en otros tipos de cáncer como el de mama o el de ovario.

El Dr. Joan Seoane, responsable de este hallazgo, explica “cuando hemos inhibido USP15 en un modelo real de glioblastoma humano, la actividad TGFß ha disminuido y el tumor no se ha desarrollado. USP15 regula la progresión tumoral y es crítico en el desarrollo del cáncer”.

DUBS (enzimas deubiqüitinantes): una nueva opción terapéutica

A veces se hallan moléculas de gran relevancia en cáncer pero que no son farmacológicamente accesibles ya que, aunque responsables de la formación del tumor, no se pueden inhibir por sus características bioquímicas. “Los enzimas en general y los deubiqüitinantes (DUBS) en concreto incluyendo a USP15, pueden ser fácilmente desactivados farmacológicamente lo que convierte a USP15 en una buena diana terapéutica”, comenta Seoane, “nuestros resultados, generados gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), abren un nuevo abanico de posibilidades para la mejora del tratamiento de los pacientes con cáncer.”

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