El equipo de Massagué avanza en la identificación de las bases genéticas de la metástasis en el cáncer de mama

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Los investigadores, que publican su último trabajo en la revista Nature, han descubierto que determinadas piezas de pequeño tamaño de ácido ribonucleico, denominadas microARN, evitan la expansión del cáncer de mama a los pulmones y a los huesos.

El equipo de Joan Massagué en el Instituto Médico Howard Hughes del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York (Estados Unidos) ha dado un paso más en la identificación de las bases genéticas de la metástasis del cáncer de mama. Los investigadores, que publican su último trabajo en la revista Nature, han descubierto que determinadas piezas de pequeño tamaño de ácido ribonucleico, denominadas microARN, evitan la expansión del cáncer de mama a los pulmones y a los huesos.

La investigación del laboratorio de Massagué muestra que la mayoría de los tumores de cáncer humanos invasivos y agresivos carecen de tres moléculas clave de microARN denominadas miR-335, miR-126 y miR-206. Cuando los investigadores volvieron a colocar las moléculas en los tumores de cáncer de mama humanos en ratones, los tumores perdieron su capacidad para extenderse.

Según explica Joan Massagué, investigador del Instituto Médico Howard Hughes del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, “los pequeños ARN evitan la expansión del cáncer al interferir con la expresión de genes que proporcionan a las células cancerígenas la capacidad para proliferar y migrar”.

Los análisis biológicos han revelado que miR-126 influye en la tasa de proliferación de las células metastásicas, mientras que miR-335 y miR-206 influyen en la capacidad de las células para migrar a los pulmones o el hueso.

Los científicos se muestran optimistas ante la posibilidad de que su trabajo pueda promover el desarrollo de nuevas pruebas clínicas para evaluar la probabilidad de que los tumores de mama se extiendan. La metástasis del cáncer de mama es la principal causa de mortalidad por la enfermedad y se produce cuando las células de un tumor primario consiguen desprenderse e invadir otro órgano.

A diferencia de las moléculas más largas de ARN mensajeros (ARNm) que codifican proteínas celulares, los microARN regulan la actividad genética al suprimir o promover la traducción de ARNm, que en realidad son plantillas genéticas de las proteínas. En las proteínas en construcción, la plantilla de ARNm se trascribe a partir de genes del ADN y se transporta a los ribosomas, las fábricas de proteínas de las células.

La maquinaria que regula los niveles de ARNm y destruye los ARNm defectuosos es crítica para asegurar que los errores del código genético no pasen a las proteínas. Estudios anteriores de otros equipos científicos han mostrado que ciertos tumores tenían menores niveles de expresión de ARN, lo que situó en esta línea al equipo de Massagué, que fijó su atención en la identificación de los microARN suprimidos en el cáncer humano de mama agresivo y metastásico.

Los científicos analizaron primero células en cultivo de cáncer de mama humano metastásico para crear un perfil genético de microARN producidos por las células cancerosas. Cuando compararon este perfil de microARN con el de las células cancerosas no metastásicas descubrieron que un pequeño conjunto de microARN se encontraba reducido en gran medida sólo en las células metastásicas.

Los investigadores descubrieron más tarde que cuando restablecían los valores normales de tres de estos microARN (miR-335, miR-126 y miR-206) en las células de cáncer de mama humano en cultivo, reducían en gran medida su capacidad para expandirse a los pulmones y huesos de los ratones. Los investigadores midieron luego los niveles de microARN en células cancerígenas de 20 pacientes con cáncer de mama y descubrieron menores niveles de microARN en aquellos con metástasis.

Los autores descubrieron una asociación especialmente fuerte entre la pérdida de miR-335 y el regreso del cáncer, así que buscaron los genes que eran regulados por este microARN. Sus análisis revelaron un grupo de seis genes cuya actividad crecía en gran medida con la pérdida de miR-335 en las células metastásicas. Descubrieron dos genes en particular, SOX 4 y TNC, que regulaban la migración celular, un proceso crítico para la invasión de otros tejidos por el cáncer. Cuando los científicos bloquearon la actividad de estos dos genes redujeron la capacidad de las células para expandirse.

Un análisis posterior de datos de 368 pacientes con cáncer de mama mostró que los tumores con un nivel más alto de expresión de los seis genes regulados por miR-335 eran mucho más propensos a la metástasis que aquellos con niveles más bajos de estos genes.

Según indica Massagué, la identificación de los microARN y los genes que controlan la metástasis que éstos regulan podría ser útil tanto en la progresión como en el tratamiento del cáncer de mama. “La firma genética que hemos identificado podría ofrecer otra herramienta para evaluar la probabilidad de que un cáncer progrese. Existe un buen número de estas firmas y las más útiles son aquellas que consisten en genes que no sólo son marcadores sino que en realidad actúan como mediadores de la metástasis. Y en esta firma genética, hemos identificado tal conjunto de mediadores”.

“En segundo lugar, estos descubrimientos revelan aún más genes que podrían ser objetivos para fármacos que interfirieran con la metástasis. Los investigadores en este campo están ahora acumulando un catálogo de genes con relevancia clínica a explorar, y el conjunto que hemos identificado ha mostrado tener tal relevancia”.

Massagué señala que su grupo está ahora diseñando experimentos para descubrir si los genes del cáncer de mama regulados por los microARN que han identificado también controlan la metástasis de otros tipos de cáncer. “Hemos abierto una ventana hacia interrogantes futuras importantes sobre tales genes y mi esperanza es que este estudio conduzca a descubrimientos que sean incluso más importantes y útiles que los que se incluyen en esta ocasión”, concluye el investigador.

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