Disponible en España la primera terapia personalizada para el melanoma avanzado

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Vemurafenib está indicado en monoterapia para pacientes que expresan la mutación de la proteína BRAF V600, presente en el 40-60% de todos los casos de melanoma.

Disponible en España la primera terapia personalizada para el melanoma avanzado

Ya está disponible en España la primera terapia personalizada para el melanoma avanzado. Casi dos años después de su aprobación por parte de la Agencia Europa del Medicamento (EMA), el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad ha autorizado el uso de Zelboraf® (Vemurafenib) en el Sistema Nacional de Salud (SNS) para tratar el tumor de piel de evolución más agresiva y potencialmente mortal. Este innovador medicamento de Roche está indicado en pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación de la proteína BRAF V600 en primera línea o posteriores. La mutación BRAF está presente en aproximadamente la mitad de todos los casos de melanoma y en el 8% del resto de tumores. Cuando se producen mutaciones celulares que impiden que la proteína BRAF desempeñe su labor, el resultado suele ser un exceso de señalizaciones lo que a su vez provoca un crecimiento celular descontrolado.

Sólo uno de cada cuatro pacientes con melanoma metastásico cuenta con una expectativa de vida superior al año. El doctor Salvador Martín Algarra, presidente del Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y director del Departamento de Oncología Médica de la Clínica Universidad de Navarra, asegura que con la irrupción de Vemurafenib se abre una puerta a la esperanza con una manera diferente de combatir a este tumor. “Poder utilizar un fármaco que bloquea una región alterada de la célula tumoral tiene un gran impacto para nuestros pacientes ya que impide la proliferación de las células malignas, con el consiguiente beneficio clínico. Pero lo que es aún más importante es que actualmente se están estudiando combinaciones de Vemurafenib con terapias experimentales que bloquean otras regiones clave en la célula tumoral. Estos bloqueos múltiples podrían traducirse en mejorías aún mayores y durante más tiempo”.

Vemurafenib ha demostrado su capacidad para mejorar la supervivencia tanto en los pacientes con la mutación BRAF V600 no tratados previamente, como en aquellos que previamente habían recibido tratamiento. Como afirma el doctor Enrique Espinosa, jefe de Sección del Servicio de Oncología del Hospital La Paz de Madrid, la disponibilidad del nuevo fármaco viene a cubrir una necesidad médica hasta ahora no cubierta. “Apenas hemos incorporado avances reseñables en los últimos treinta años para la fase avanzada. Hasta hace poco, solo disponíamos de opciones de quimioterapia con resultados modestos, que aportaban pocos meses de supervivencia. Vemurafenib permite mejorar mucho las tasas de respuesta de la enfermedad. Se reduce el tamaño del tumor y eso supone un mejor control de los síntomas. Los pacientes viven más y en mejores condiciones. Su administración oral y su perfil de seguridad con efectos secundarios muy manejables permite a la mayoría de pacientes llevar una vida normal”, explica.

Tras esta aprobación, los pacientes con melanoma avanzado deberían someterse a la prueba diagnóstica de determinación de la mutación BRAF V600, como el test Cobas, para identificar si expresan la mutación y poder así beneficiarse de este nuevo tratamiento.

El doctor José Luis Rodríguez Peralto, especialista de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP), aclara que “estamos ante una prueba diagnóstica imprescindible para todos los pacientes con melanoma avanzado. La mutación está prácticamente en uno de cada dos casos. Es más común en aquellos tumores que se localizan en el tronco, es decir en partes del cuerpo que están expuestas de forma intermitente a la radiación ultravioleta del sol. Aunque menos frecuente, también hay melanomas con mutación en otras zonas. De ahí que todos los pacientes deban someterse al test por si pudieran beneficiarse de la mejoría que aporta el fármaco”.

Codesarrollo pionero

Desarrollado por Roche Diagnostics, el test Cobas 4800 para la determinación de la mutación BRAF V600 es una prueba sencilla que ya está presente en hospitales españoles. “Con ella”, continúa el doctor Rodríguez Peralto, “identificamos el gen BRAF y analizamos si presenta la mutación V600 y dentro de ésta si es V600E o V600K, que son la primera y segunda más comunes respectivamente. Se utiliza una técnica que denominamos PCR a tiempo real y con la que somos capaces de amplificar secuencias del gen para ver si están alteradas. En no más de cuatro días es posible disponer de los resultados”.

Nunca antes la FDA (siglas en inglés de la agencia estadounidense del medicamento) había aprobado a la vez fármaco y prueba diagnóstica. El desarrollo conjunto de ambos ha sido un esfuerzo pionero en el que además se ha conseguido el resultado deseado en un tiempo récord: en 2002 se describió el papel de la mutación BRAF y menos de diez años después ya había sido aprobado por la Unión Europea. Como indica el doctor Martín Algarra, “son múltiples las razones por las que es esencial poder tener un marcador que permita saber a priori si el paciente va a ser sensible al efecto del tratamiento: como las referidas a la seguridad del paciente, las de coste, las de organización sanitaria…” Así lo cree también el doctor Espinosa, que añade la importancia de que “los hospitales españoles dispongan de un recurso que permite saber en cada uno de los pacientes si su tumor le hace candidato a recibir el medicamento”.

A los patólogos, subraya el doctor Rodríguez Peralto, la disponibilidad de este tipo de pruebas les acerca más que nunca al tratamiento del paciente oncológico. “Hasta ahora los patólogos nos habíamos centrado más en el diagnóstico del tumor, en determinar si es o no maligno o de qué tipo es, pero ahora nuestra labor incluye también la identificación de marcadores que están ligados a tratamientos”.

Experiencia clínica

Las aprobaciones en Estados Unidos (agosto de 2011), Europa (febrero 2012) y España se han basado en el estudio fase III BRIM3 y en el estudio fase II BRIM2. Los primeros datos ya demostraron que el riesgo de fallecer en los pacientes tratados con Vemurafenib se redujo en un 63% frente al grupo tratado con la terapia estándar en primera línea (hazard ratio [HR]=0.37, p<0.0001). Los resultados finales pusieron de relieve que con Vemurafenib se conseguía mejorar las tasas de supervivencia hasta el punto de alcanzar una mediana de supervivencia global (SG) de 13,6 meses frente a los 9,7 meses de la quimioterapia (hazard ratio [HR]=0.70). Centros del grupo GEM participaron en el tramo final de la investigación de este tratamiento. “Desde entonces”, señala el doctor Martín Algarra, “hemos tenido una participación creciente”. A este respecto, el doctor Espinosa apunta que si bien hace diez o quince años “teníamos un peso poco significativo, lo cierto es que actualmente jugamos un papel importante en el desarrollo de nuevas terapias para el melanoma avanzado. En este momento, los ensayos clínicos con las moléculas más prometedoras se están probando en España”. Potencial combinatorio

El futuro del tratamiento en estos pacientes podría pasar por la combinación de Zelboraf® con otros fármacos. Tras treinta años sin avances reseñables, se han incorporado en un plazo muy corto nuevos fármacos y, sobre todo, se vislumbra un horizonte de prometedoras combinaciones, entre las que destaca el bloqueo de BRAF y de MEK, que actualmente son objeto de investigación. Según el doctor Martín Algarra, “son varias las líneas de trabajo pero hay algunas en las que el consenso sobre su potencial es más generalizado. Una de ellas es la combinación de medicamentos que bloquean diferentes engranajes de la célula tumoral claves en su proliferación. Quizá el otro punto más relevante sobre el cual actuar sea el MEK para el que ya contamos con fármacos inhibidores como Cobimetinib. El doble bloqueo que consigue esta estrategia es una de las que más expectativas ha despertado entre las que investigamos actualmente”.

Otra opción destacable es la combinación de Zelboraf® con las nuevas inmunoterapias. Según el doctor Espinosa, “estudiamos el beneficio que se consigue si se hace un uso conjunto con anticuerpos diseñados para potenciar la acción del sistema inmunológico y que sean las propias defensas del organismo las que reconozcan y ataquen a las células tumorales. Todavía no se sabe cuál va a ser la mejor manera de combinar todas estas opciones para reducir el riesgo de que el tumor se haga resistente; ahora hay que identificar las combinaciones más potentes y el mejor modo de aplicarlas: si juntas de inicio o de forma secuencial”.

El presidente de GEM recuerda que todos estos avances no deben “hacernos olvidar que lo más elemental en la lucha contra esta enfermedad pasa por la prevención. En melanoma se deben evitar determinados comportamientos como la exposición solar episódica y prolongada, especialmente en las edades tempranas, o la falta de protección adecuada”.

Melanoma y mutación BRAF

En España se detectan al año unos 3.600 casos de melanoma, una proliferación maligna de los melanocitos que se desarrolla en la piel en más del 95% de los casos, sobre todo en tronco y extremidades. El melanoma cutáneo constituye un 4-10% de todos los tipos de cáncer diagnosticados en nuestro país. La supervivencia a los cinco años tras el diagnóstico es del 90% en fase temprana e inferior al 10% cuando está avanzado o en fase metastásica.

Test Cobas

La proteína BRAF es un componente clave de la vía RAS-RAF, implicada en el crecimiento y la supervivencia celular. Gracias al test Cobas 4800 BRAF V600 se puede identificar a los pacientes que expresan mutación en dicha proteína. Al igual que Vemurafenib, la prueba ha sido autorizada por la FDA y certificada por la Unión Europea. Los estudios BRIM2 y BRIM3 sirvieron para avalar su validez, que presenta varias ventajas asociadas a su alta sensibilidad, fiabilidad y rapidez en la detección de la mutación en comparación con otros sistemas analíticos no aprobados.

BRIM3 y BRIM2

El BRIM3 es un fase III global, randomizado, abierto, controlado, multicéntrico, que comparó el uso de Vemurafenib frente a la terapia estándar con la quimioterapia dacarbazina en 675 pacientes con la mutación BRAF V600E. Por su parte, el BRIM2 es un fase II, de un solo brazo, multicéntrico, abierto, que incluyó 132 pacientes con la mutación que habían recibido un tratamiento previo.

Zelboraf® (Vemurafenib)

Se trata de una molécula de pequeño tamaño y administración oral, que está diseñada para inhibir, de forma selectiva y específica, la acción de la forma mutada de la proteína BRAF V600, capaz de originar la aparición de tumores. Por eso no se recomienda su uso en pacientes con melanoma que no presentan esta mutación. El desarrollo del fármaco se ha llevado a cabo a través de una alianza de colaboración que desde 2006 mantienen Roche/Genentech y Plexxikon, miembro del Grupo Daiichi Sankyo.

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