ASCO 2013: Resultados prometedores en inmunoterapia contra el melanoma avanzado

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El 53% de los pacientes que recibieron la dosis utilizada en el ensayo Fase 3, 1mg/kg de nivolumab más 3mg/kg de Yervoy, respondieron a la combinación concomitante; todos ellos experimentaron al menos una reducción del tamaño del tumor del 80% en las primeras 12 semanas.

ASCO 2013: Resultados prometedores en inmunoterapia contra el melanoma avanzado

Bristol-Myers Squibb Company ha anunciado los resultados del estudio -004, un ensayo en Fase I de determinación de la dosis (n=86) para evaluar la seguridad y la actividad antitumoral de su inmunoterapia anti-PD-1, nivolumab, combinada de forma concomitante (n=53) o secuencial (n=33) con ipilimumab (Yervoy®) en pacientes con melanoma avanzado. De los pacientes que recibieron la dosis utilizada en el ensayo Fase 3 de 1 mg/kg de nivolumab + 3 mg/kg de Yervoy en la pauta concomitante, el 53% (n= 9 de 17) experimentaron respuestas objetivas (RO) confirmadas según los criterios modificados de la OMS. En estos nueve pacientes que respondieron, el tamaño del tumor se redujo al menos un 80% en el momento de la primera evaluación clínica del tratamiento (12 semanas), incluidas tres respuestas completas (RC). En los pacientes con respuestas evaluables de la pauta concomitante, el 40% (n=21 de 52) presentaron respuestas objetivas (RO). En 16 pacientes (31%) el tamaño del tumor se redujo hasta un 80% en el momento de la primera evaluación clínica del tratamiento y hubo cinco respuestas completas. Las respuestas duraron en 19 de 21 pacientes entre 6,1 y más de 72,1 semanas en el momento del análisis de los datos. Se observó actividad clínica con las dos pautas, la concomitante y la secuencial. La mediana global de supervivencia no se ha alcanzado después de aproximadamente 13 meses de seguimiento de la mediana en las cohortes que recibieron la pauta de tratamiento concomitante. Las tasas de supervivencia estimadas a un año en las cohortes concomitantes fueron del 82% (95% CI 69.0-94.4%).

Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento en el 53% de los pacientes de la pauta concomitante y el 18% de la secuencial. No se comunicaron muertes relacionadas con el tratamiento.

Los datos de nivolumab en combinación con ipilimumab (Yervoy®) se han publicado hoy en el New England Journal of Medicine (NEJM). Se presentaron datos estimados de supervivencia en la 49ª reunión anual de la American Society of Clinical Oncology .

“Este es el primer ensayo clínico que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación de dos inhibidores de puntos de control inmunitarios, que son medicamentos que se dirigen a las vías que utilizan las células tumorales para eludir el reconocimiento y la destrucción por el sistema inmunitario”, dijo el Dr. Jedd D. Wolchok, del Ludwig Center for Cancer Immunotherapy en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, que fue quien presentó los resultados y el autor principal del artículo del New England Journal of Medicine. “Las respuestas observadas con la combinación simultánea de nivolumab e ipilimumab en este ensayo en Fase I de pacientes con melanoma avanzado son muy prometedoras y respaldan la investigación en ensayos aleatorizados adicionales para evaluar el concepto de la combinación de medicamentos que se dirigen a vías de control inmunitario diferentes pero complementarias”.

“Existe una necesidad médica no cubierta para muchos tipos de tumores avanzados. Bristol-Myers Squibb se ha comprometido a liderar los avances en un nuevo campo de investigación, la inmunooncología, que es una modalidad de tratamiento innovadora, que evoluciona rápidamente, que se basa en aprovechar las capacidades naturales del propio sistema inmunitario del paciente para luchar contra el cáncer”, dijo Brian Daniels, vicepresidente senior de Global Development and Medical Affairs de Bristol-Myers Squibb. “Los resultados de este estudio en Fase I ofrecen importantes perspectivas sobre el potencial de las combinaciones en inmunooncología y amplían nuestros conocimientos de cómo las células tumorales eluden el sistema inmunitario”.

Bristol-Myers Squibb está desarrollando una robusta cartera de productos en fase de desarrollo que modulan directamente el sistema inmunitario en una amplia gama de tumores. Esta cartera comprende el programa de desarrollo de nivolumab, que ahora lo componen siete posibles ensayos para registro en tres tipos de tumores: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células renales avanzado y melanoma avanzado, incluida una combinación con ipilimumab (Yervoy®). El programa de desarrollo de la Fase III de ipilimumab (Yervoy®) también está en curso e incluye ensayos en Fase III de tratamiento adyuvante del melanoma, CPNM y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Resultados del estudio 004

Se observó actividad clínica con las dos formas de tratamiento, la concomitante y la secuencial. En la cohorte del tratamiento concomitante, se observó RO confirmada mediante los criterios modificados de la OMS en nueve de 17 (53%) pacientes tratados con la dosis utilizada en el ensayo Fase 3 de 1 mg/kg de nivolumab + 3 mg/kg de ipilimumab (Yervoy®). Los nueve pacientes que respondieron alcanzaron una reducción del tumor del 80% o más en la primera evaluación del tratamiento, a las 12 semanas, incluidas tres RC. En los pacientes con respuesta evaluable de todas las cohortes de tratamiento concomitante, se observó RO en 21 de 52 (40%) pacientes. Dieciséis pacientes (31%) presentaban una reducción del tumor del 80% o más a las 12 semanas. Cuatro pacientes experimentaron una RO según los criterios de respuesta inmunitaria y dos pacientes tuvieron respuestas sin confirmar. Estos seis pacientes no se incluyeron en el cálculo de las tasas de respuesta objetiva. En el momento del análisis de los datos, permanecían en respuesta 19 de los 21 pacientes que respondieron, con una duración de la respuesta entre 6,1+ y más de 72,1 semanas. La mediana global de supervivencia no se ha alcanzado después de aproximadamente 13 meses de seguimiento de la mediana en las cohortes que recibieron la pauta de tratamiento concomitante. Las tasas de supervivencia estimadas a un año en las cohortes concomitantes fueron del 82% (95%CI 69.0-94.4%).

En las cohortes de la pauta secuencial, 6 de 30 pacientes alcanzaron una RO (20%), incluida una RC. Cuatro (3%) pacientes alcanzaron una reducción del tamaño del tumor del 80% o más a las 8 semanas. Tres pacientes tuvieron respuestas inmunitarias y tres pacientes respuestas no confirmadas. Estos seis pacientes no se incluyeron en el cálculo de las tasas de respuesta objetiva. Estos resultados revelaron que los pacientes que no respondieron a ipilimumab (Yervoy ®) previo respondieron al nivolumab posterior.

Los AA fueron más frecuentes en los pacientes tratados con la combinación simultánea que con cada fármaco por separado. No se comunicaron muertes relacionadas con el tratamiento. En el tratamiento simultáneo, se produjeron AA relacionados con el tratamiento en el 93% de los pacientes, siendo los más frecuentes erupción cutánea (55%), prurito (47%), cansancio (38%) y diarrea (34%). Se observaron AA de grado 3-4 relacionados con el tratamiento en el 53% de los pacientes, siendo los más frecuentes las elevaciones de la lipasa (13%), aspartato aminotranferasa (13%) y alanina aminotransferasa (11%). En cuanto a la neumonitis, tres pacientes la presentaron grado 1-2 (6%) y uno la presentó grado 3 (2%). En la pauta secuencial, se produjeron AA relacionados con el tratamiento en el 73% de los pacientes, siendo los más frecuentes el prurito (18%) y la elevación de la lipasa (12%). Se observaron AA de grado 3-4 en el 18% de los pacientes, siendo el más frecuente la elevación de la lipasa (6%). Un paciente presentó neumonitis grado 1-2 (3%).

Sobre el estudio 004

El estudio 004 es un estudio en Fase I de determinación de la dosis (n=86) para evaluar la seguridad, actividad antitumoral y farmacocinética de nivolumab en combinación simultánea y secuencial con ipilimumab (Yervoy®) en pacientes con melanoma avanzado.

El estudio se compone de dos pautas de tratamiento, ambas administradas en perfusión intravenosa. En la pauta concomitante (n=53), los pacientes elegibles recibieron nivolumab e ipilimumab (Yervoy®) cada 3 semanas durante 4 dosis, seguido de nivolumab en monoterapia cada 3 semanas durante 4 dosis. El tratamiento combinado continuó posteriormente cada 12 semanas durante 8 dosis como máximo. Se incluyeron cohortes de 17 pacientes como máximo por cada nivel de dosis (0,3 mg/kg de nivolumab + 3 mg/kg de ipilimumab (Yervoy®); 1 mg/kg de nivolumab + 3 mg/kg de ipilimumab (Yervoy®); 3 mg/kg de nivolumab + 1 mg/kg de ipilimumab (Yervoy®); 3 mg/kg de nivolumab + 3 mg/kg de ipilimumab (Yervoy®)) En el tratamiento secuencial (n=33), los pacientes tratados previamente con ipilimumab (Yervoy®) recibieron nivolumab en monoterapia cada 2 semanas. Se incluyeron cohortes de seis pacientes por cada nivel de dosis (1, 3 mg/kg). Tras finalizar el tratamiento, los pacientes sin progresión de la enfermedad confirmada fueron objeto de seguimiento durante =2,5 años. Los pacientes con control inicial de la enfermedad y posterior progresión de la enfermedad podían ser tratados de nuevo con la pauta original. Se definió como control inicial de la enfermedad la respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante =24 semanas. Todas las cohortes fueron incluidas en secuencia una de otra.

Dos inhibidores de puntos de control inmunitarios distintos

Nivolumab e ipilimumab (Yervoy®) son ambos inhibidores de puntos de control inmunitarios, aunque son anticuerpos monoclonales que se dirigen a diferentes receptores de distintas vías de los puntos de control de las células T.

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 enteramente humano que se une al receptor de PD-1 (muerte programada-1) presente en las células T activadas. Nivolumab bloquea la unión del PD 1 a sus ligandos, muerte programada-ligando 1 (PD-L1/B7-H1) y PD-L2 (B7-DC). Bloqueando la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos, se podría permitir que las células T provocaran una respuesta inmunitaria contra el tumor.

Ipilimumab (Yervoy®), que es un anticuerpo monoclonal humano recombinante, bloquea el antígeno 4 asociado al linfocito T (CTLA-4). El CTLA-4 es un regulador negativo de la activación de las células T. Ipilimumab se une al CTLA-4 y bloquea la interacción del CTLA-4 con sus ligandos, CD80/CD86. Se ha demostrado que el bloqueo del CTLA-4 aumenta la activación y proliferación de las células T. El mecanismo de acción del efecto de ipilimumab en pacientes con melanoma es indirecto, a través de las respuestas inmunitarias antitumorales mediadas por las células T. El 25 de marzo de 2011, la FDA aprobó Yervoy 3 mg/kg en monoterapia para pacientes con melanoma metastásico irresecable. Yervoy está aprobado actualmente en 41 países.

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